Карши расположен на западной окраине Памиро-Алайской горной системы, в Каршинском оазисе, на реке Кашкадарья, у подножия возвышенности Кунгуртау, в восточной части Каршинской степи. Климат засушливый, осадков — 200—400 мм в год. В начале 1970-х был проведён ирригационный канал от Амударьи. Город находится в 400 км к юго-западу от Ташкента (520 по дороге). В 10 км восточнее Карши расположена военно-воздушная база Карши-Ханабад.